北京XXXXXXXX有限公司

纯化水系统

验证方案

SOP操作

天津滋源环保科技有限公司

二О一七年二月

目  录

一、设备概述 ……………………………………………………………

二、纯化水系统验证的目的……………………………………………

三、纯化水系统的验证方案……………………………………………

四、纯化水系统设备使用SOP……………………………………………

五、纯化水系统设备维护保养SOP………………………………………

六、纯化水系统设备管道清洁SOP………………………………………

七、纯化水制备装置的安装确认记录(附录1)…………………………

八、管道分配系统安装确认记录(附录2)………………………………

九、纯化水系统运行确认(附录3)…………………..…………………

十、制水车间反渗透纯化水系统性能确认理化指标记录 (附录4)…

十一、纯化水制备系统运行记录表格  ………………………………

一、  设备概述

1.        设备名称： 纯化水设备

2.        设备型号： ZYHB-200B

3.        制造编号： TJZY-RO-010E

4.        生产厂家： 天津滋源环保科技有限公司

5.        设备编号： 20170217021

6.        设备描述：反渗透

          本制水系统位于北京xx医疗器械有限公司制水间内，是采用先进的反渗透制水工艺制得。主要用于生产。

制水工艺流程及原理如下：

ª  水的预处理：原水经石英砂机械过滤器、活性炭过滤器、软化水过滤器除去水中有机物及5µm以上粒径的微粒，再经5µm保安过滤器进一步过滤。

ª  程控反渗透：经预处理的原水在高压泵的作用下，通过反渗透膜(RO)除去水中的电解质、微生物及有机物和胶体等非电解质成为纯化水。

¨             灭菌：纯化水经紫外线杀菌器到达用水点。

二、  纯化水系统验证的目的

因水为制药用水是生产的主要原料之一，直接关系到材料生产的质量情况，并且水系统为不稳定系统 ，受原水及设备运行情况影响较大，因此必须对该系统进行设备选型与技术适用性验证、安装确认、运行确认和性能确认。具体如下：

   1.  验证该水系统在未来可能发生的种种情况下有能力稳定地供应规定数量和质量的合格用水。

   2.  检查并确认该水系统安装符合设计要求，资料和文件符合管理要求。

   3． 调查和确认该水系统运行性能，验证其出水符合GMP药典纯化水的

       标准。

三、   纯化水系统的验证方案

     1．主题内容

  本方案规定了纯化水系统的验证方案及实施。

     2. 适用范围

本方案适用于该车间纯化水系统的验证。

2.1责任人

  项目负责人：　负责验证文件的起草及实施(由动力车间主管技术员担任)

  验证协调员：　负责验证的组织及协调

  工程部负责人：负责验证文件的审核及验证工作的监督实施

  生技部负责人：负责验证文件的审核及验证工作的监督实施

  质量负责人：　负责验证文件的审核及验证工作的监督实施

  质量总助：　　验证文件的批准

3 设备的选型及技术适用性论证

   目的：对所选纯化水系统进行技术论证，确定其是否能适用于北京天钥医疗器械有限公司要求。

3.1对预处理设备的要求

ª   纯化水的预处理设备 应与原水水质情况相适应，能除去5µm以上粒径的微粒，将过滤处理的水浊度降到1度以下，以供下一步反渗透处理。

ª   机械过滤器具有反冲洗或再生、排放。

3.2对反渗透装置的要求

ª   反渗透装置进口处须安装5µm保安过滤器。

ª   处理后的水应达到欧盟药典中纯化水水质要求。

ª   反渗透装置具有自动清洗功能。

3.3贮水容器、输送泵、管道及分配系统的要求

3.4贮水罐上安装0.22µm疏水性的通气过滤器

3.5纯化水系统中阀门采用不锈钢聚法兰球阀，末端用不锈钢丝扣球阀、丝扣连接。

3.6纯化水管道系统 采用304不锈钢管并作钝化处理。管道连接采用氩弧焊焊接连接。

3.7道采用循环布置，回水流入贮罐，可采用串联、并联联接，使用点装阀门处的

“死角”段长度不得大于3倍管径(从阀门中间算起)。

3.8纯化水系统使用臭氧循环消毒。

3.9润滑剂采用纯化水本身。

3.10选型依据：

设计标准同上述设备要求逐一比较，符合要求，供货及时，能提供及时的培训，

设备购置申请表，见该系统设备档案。

3.11设备选型及论证记录见设备档案。

4．   安装确认

      目的：按照设备改造计划，依据设备生产厂家的要求及设备的特殊需求以及今后使用的特定条件进行安装，质量部协助工程进行安装确认。

       对操作人员进行系统的新设备操作培训并考核，纳入人员培训档案。

4.1    纯化水制备装置的安装确认

对照设计图纸和供应商提供的技术资料，检查安装是否符合设计及GMP规范要求。

ª  各计量仪表校验，并有详细记录。

ª  过滤器清洁 、完整。

ª  连接管道畅通、无渗漏。

ª  电容量和电功率满足设备要求，电路接线正确。

4.2    管路分配系统的安装确认

ª   管道选用不锈钢(304)，易于消毒，工作温度范围广，阀门采用不锈钢法兰隔膜阀。

ª   纯化水管道应采用热熔式氩弧焊焊接，焊接前确定焊接参数。安装后采用工作压力的1.5倍试压，无渗漏。

ª   管道的清洗、钝化、消毒

不锈钢管道的处理可大致分为：

纯化水循环预冲洗    碱液循环清洗     纯化       水冲洗    钝化

纯化水再冲洗       排放      臭氧水循环消毒

a .纯化水循环冲洗：利用终端水箱、终端水泵，将刚刚生产出的纯化水(1立方米)用已安装完毕的钝化水管道进行循环冲洗，15min后打开排水阀，边循环，边排放。

b.碱液循环清洗：准备NaOH化学试剂，加入纯化水，配成1%(体积浓度)的碱液，用泵进行循环，时间不少于30min，然后排放。

c.冲洗：将纯化水加入贮液罐，启动水泵，打开排水阀排放，直到各出口点水的电导率与罐中水的电导率一致，排放时间不少于30min 。

d.钝化：用纯化水及化学纯的硝酸配制6%的酸液，循环60min后排放。

e.初始冲洗：用常温纯化水冲洗，时间不少于5min。

f.最后冲洗：再次冲洗，直到进出口纯化水的电导率一致。

g.臭氧循环消毒：将纯化水经臭氧混合后，通入整个不锈钢管道系统循环1小时。

u   各贮水罐通气口安装的疏水性微孔过滤器应有完整的检测报告。

u   贮水罐后安装 紫外线杀菌器应留有更换紫外灯的空间，且加热消毒时能断开。

u   紫外线杀菌器后应安装0.22μm微孔过滤器(MF)，应做完整性试验(保压度验)。

4.3     已完成下列文件

《反渗透法纯化水系统使用SOP》

《反渗透法纯化水管道、储罐清洁SOP》

4.4     人员培训

对操作人员进行培训与考核，纳入人员培训培训档案。

4.5          建立完整的纯化水系统设备档案检查设备档案是否齐全，其中应包括受压容器的压力试验证明能以及纯化水贮水罐及输水管道的材质证明。如果没有压力试验证明，则应进行水压试验。管道安装必须做水压泄漏试验。

4.6    售后服务单位

   单位名称：天津滋源环保科技有限公司

   联 系 人： 康朋飞

   联系电话： 18622350520  

4.7          运行确认

目的：为证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验，所有水处理设备均应开动，运行确认的主要工作如下：

4.7.1   系统操作参数的检测

4.7.2   检查纯化水处理系统各个设备的运行情况，逐个检查所有设备(机械过滤器，活性炭过滤器，反渗透装置，紫外线消毒器，微孔过滤器等)运行是否正常，检查电源电流、供水压力。

4.73    测定设备参数

通过化验分析每个设备进出口的水质来确定该设备的脱盐率、效率、产量、

看是否达到设计要求，水质分析的指标对照SOP中设备控制参数来进行。

4.74    检查管路情况，堵漏，更换有缺陷的阀门和密封圈。

4.75    检查水泵，保证水泵按逆时针方向运转。

4.76    检查阀门和控制装置是不正常。

4.7.7   紫外线消毒器在出口取样对其灭菌效果进行确认。

4.7.8   全自动程控系统运行准确。

4.8    纯化水水质的预先测试分析。

   在正式开始纯化水监测(性能确认前)，先在纯化水总出水口对纯化水水质进行测试 ，以便在测试时发现问题及时解决。依照《检验操作规程》对纯化水进行检验。

4.9    确认记录(附03)

5     性能确认

5．1  反渗透纯化水性能确认

         纯化水性能确认持续三周，其间执行纯化水站各操作SOP，详细记录各设备控制参数。

5．2  取样频率

   a． 原水                   每周取样(每周水质全分析，浊度分析)

   b．总送水口               每天取样(每日卫检一次)

   c．回水口                 每天取样(每日卫检一次) 

   g．各使用点，每验证周期取水1次，共3次。

6.  纯化水合格标准

中国2015药典《纯化水质量标准》

7.重新取样

由于取样、化验等因素，有时会出现个别用水点水质不合格现象，这时必须考虑重新取样取样化验。

a.        在不合格取样点再取一次样。

b.        重新化验不合格指标。

c.        重测这个指标必须合格。

9．纯化水系统日常监控(具体应根据验证结果确定，暂定如下：)

9.2 反渗透装置透盐率每班一次

9.3 反渗透装置浓水侧压力损失每班一次

9.4 原水每月水质分析 ，每日浊度分析

9.5 送回水管、每天取样测部分理化指标一次

9.6 使用点可轮流取样，但需保证 每个用水点每月不少于1次。

10. 测试指标及合格标准

10.1反渗透装置总出水量不得低于初始值的90%

10.2反渗透装置透盐率不得比初始值小20%

10.3反渗透装置浓水侧压差不得超过初始值的两倍

12.  重新取样

同  7 

13. 反渗透纯化水系统的验证周期

14. 反渗透纯化水系统新建或改建后必须作验证

15. 纯化水正常运行后,一般循环水泵不得停止工作。

16. 纯化水管道一般每周用臭氧循环消毒一次，循环时间不少于1小时。

四、   反渗透纯化水系统设备使用SOP

(1)  .标准规定了反渗透法纯化水系统的标准操作程序。

(2)  .适用范围：

本标准适用于反渗透法纯化水系统的制备。

(3)  职责

操作者：认真执行该SOP

QA检查员：监督、检查该SOP执行情况。

车间主任：负责起草、培训该文件并监督本SOP执行情况。

(4) 具体操作说明如下：

1.    1多介质过滤器

2.1.1工作原理

   机械过滤是利用一种或几种过滤介质，在一定的压力下把浊度较高的水通过一定厚度的粒状或非粒材料;从而有效地除去悬浮杂质使水澄清的过程、常用的滤料有石英砂、无烟煤等。

2.1.2技术参数

   工作压力≤2-3.0Kg/cm²,  设计压力5.0Kg/cm²。

2.1.3操作说明

    A运行前检查进出水阀门是否处于运行状态。

B检查完毕后方可启动设备。

2.1.4 状态：

A 运行状态；控制器控制运行状态

B反洗状态； 控制器控制反洗状态

C 正洗状态；控制器控制正洗状态

2.    1活性炭过滤器

2.1.1工作原理

        活性炭过滤器是一种较常用的水处理设备，作为水处理脱盐系统前处理能够吸附前级过滤中无法去除的余氯,可有效保证后级设备使用寿命，提高出水水质，防止污染，特别是防止后级反渗透膜，离子交换树脂等的游离态余氧中毒污染。同时还吸附从前级泄漏过来的小分子有机物等污染性物质，对水中异味、胶体及色素、重金属离子等有较明显的吸附去除作用，还具有降低COD的作用。可以进一步降低RO进水的SDI值，保证 SDI<5，TOC<2.Oppm。

2.1.2技术参数

   工作压力≤2-3.0Kg/cm²,  设计压力5.0Kg/cm²。

2.1.3操作说明

    A运行前检查进出水阀门是否处于运行状态。

B检查完毕后方可启动设备。

2.1.4 状态：

A 运行状态；控制器控制运行状态

B反洗状态； 控制器控制反洗状态

C 正洗状态；控制器控制正洗状态

2.2 软化过滤器

2.2.1工作原理

    水的硬度主要由其中的阳离子：钙(Ca2+)、镁(Mg2+)离子构成。 当含有硬度的原水通过交换器的树脂层时，水中的钙、镁离子被树脂吸附，同时释放出钠离子，这样交换器内流出的水就是去掉了硬度离子的软化水,当树脂吸附钙、镁离子达到一定的饱和度后，出水的硬度增大，此时软水器会按照预定的程序自动进行失效树脂的再生工作，利用较高浓度的氯化钠溶液(盐水)通过树脂，使失效的树脂重新恢复至钠型树脂。

2.2.2技术参数

   工作压力≤2-3.0Kg/cm²,  设计压力5.0Kg/cm²。

2.2.3操作说明

   A运行前检查进 出水阀门是否处于运行状态。

   B检查完毕后方可启动设备。

2.2.4 状态：

A 运行状态；控制器控制运行状态

B 反洗状态； 控制器控制反洗状态

C 吸盐状态； 控制器控制吸盐状态

D正洗状态； 控制器控制正洗状态

E 注水状态： 控制器控制注水状态

2.3精密过滤器

2．31工作原理

精密过滤器是介于粗滤与超滤之间的一种过滤，是原液在压力作用下是通过滤材，滤芯规格为5μm,滤材将原水中的杂质截留，可去除水中的微粒，达到净化效果。

 2.3.2技术参数

工作压力  ≤2-3.0Kg/cm²     设计压力  5.0Kg/cm²

2.3.3 操作说明

A 运行前将进水阀及排气打开，关闭出水阀；

B 然后进水，待水从排气阀排出后，将出水阀打开，同时关闭排气阀；

C 观察精滤压力是否正常。

2.4反渗透

   2．4．1工作原理

水通过一种半透膜从一种溶液向另一种比较浓的自然流动称为渗透。这种对水或溶液具有选择性的膜称之为半透膜。但是，在浓溶液一边加上适当的压力则可使渗透停止，当稀溶液向浓溶液的渗透停止时的压力称为溶液的渗透压。扭转自然渗透方向，把溶液中的水压到半透膜的另一边，这和自然界的正常渗透过程相反，称为反渗透，这种特制的半透膜称之为反渗透膜。

 2．4．2设计参数

     进水指标

A 浊度：                    ＜0.5度

  B色度：                      清

    C污染指数FI值：             ＜5

DPH值：                     5-9

E水温：                     15-35℃

F化学耗氧量以O2计：       ＜1.5mg/l

G游离氧：                  ＜0.1 mg/l

H铁（总铁计）：             ＜0.05 mg/l

I表面活性剂：              检不出

J硫酸钙浓度积：            浓水＜19×10^-15

K朗格利尔指数：            浓水＜0.5

L沉淀离子（SiO2,Ba等）：    浓水不发生沉淀

     2.4.3 操作说明

A 在任何情况下，反渗透装置周围的环境温度不得低于10℃和高于45℃，水温控制在20-30℃为宜。

B 检查压力开关上、下限控制指针在0.1Mpa位置。

C 打开的高压泵出水阀、淡水排放阀、浓水排入阀、浓水调节阀。

D开启反渗透产水，利用低压泵水通过高压泵进入反渗透组件数分钟，以排除组件及管路中的空气。低压运行（0.3-0.5Mpa）2-3分钟，以便冲洗膜元件，然后逐渐关小浓水排放阀，使压力缓慢上升，每上升0.3 Mpa保持压力运行5分钟，切忌突然增压，以免损坏膜元件。

E  检查进水出水压力，利用浓水排放阀和高压泵出水阀调整浓水，淡水比例，使淡水回收率达到设计要求,进水压力≤13Kg/cm²。

F测量淡水出口及各取样阀之水质电导，达到设计要求时，出水电导≤5μs/cm, 打开淡水输送阀，关闭淡水排放阀，RO装置进入工作状态。

2.5紫外线杀菌器

2.5.1工作原理

紫外线饮用水净化器是利用特殊波长的紫外线对微生物的杀灭作用使水得以净化。

2.5.2技术参数

  电源 220V        工作压力≤3Kg/cm²

2.5.3操作说明

 A 检查紫外线装置电源；

 B  检查紫外线装置进 出水阀门是否打开；

 C 将紫外线装置面板上的电源打开，观察指示灯是否已打开。

3操作说明

 A 运行前将进水阀及排气打开，关闭出水阀；

B然后进水，待水从排气阀排出后，将出水阀打开，同时关闭排气阀；

五、反渗透纯化水系统设备维护保养SOP

3.维护及保养

3.1过滤器

3.1.1多介质过滤器 活性炭过滤器的保养主要是滤料的清洗，由于原水水质的影响，及过滤器的作用决定了必须对滤料定期进行清洗。

3.1.2 清洗的周期由原水水质决定，一般设定为每48小时清洗一次。

3.1.3 多介质过滤器和软化水过滤器可错开进行反洗，即1 3 5 7反洗多介质过滤器，2 4 6反洗活性炭过滤器。反洗得设定可由控制头来进行，且反洗均为自动过程。

3.1.4 滤料必须定期更换，更换周期由运行情况而定。

3.2精密过滤器

   3.2.1 精密过滤器的滤芯须定期更换，滤芯精度为5μm..

   3.2.2 当精滤进水压力增长10-15%时，说明滤芯水通量下降，无法满足反渗透的供水，必须更换滤芯。

3.3反渗透

3.3.1 反渗透膜污染的判断：

当系统出现以下情况说明反渗透膜已受污染，须进行药洗：

A、          在正常压力下如产品水流量降至正常值的12-15%。

B、          为了维持正常的产品水流量，经温度校正后的给水压力增加了10-15%。

C、         产品水质降低10-15%；盐透过率增加10-15%。

D、         使用压力增加10-15%。

E、          RO各段间的压差增加明显。

   3.3.2  反渗透膜污染特征及处理方法：

3.3.3  建议使用的常见清洗液

3.3.4  维护与保养：

系统如停止运行，膜元件表面易发生细菌孳生等情况，如处理不善对膜元件造成不可修复的损坏，以下提供膜元件两种不同保存方法供选择使用。

短期保存：

短期保存方法适用于那些停止运行5天以上30天以下的反渗透系统。此时膜元件仍安装RO系统的压力容器内。保存操作的具体步骤如下：

A、  用原水冲洗反渗透系统，同时注意将气体从系统中完全排除。

B、  将压力容器及相关管路充满水后，关闭相关阀门，防止气体进入系统。

C、  每隔5天按上述方法冲洗一次。

长期停用保护：

     长期停用保护方法适用于停止使用30天以上，膜元件仍安装在压力容器中的反渗透系统。保护操作的具体步骤如下：

A、  清洗（药洗）系统中的膜元件。

B、  用反渗透产水配制杀菌液（.浓度为0.1到1.0%的甲醛溶液），并用杀菌液冲洗系统。

C、  用杀菌液充满系统后，关闭相关阀门使杀菌液保留于系统中，此时应确认系统完全充满。

D、  如系统温度低于27℃，应每隔 30天用新的杀菌液进行B、C的操作；如系统温度高于27℃，应每隔15 天更换一次保护液（杀菌液）。

如反渗透恢复工作应将药液从系统中冲洗干净（一般由产水电导可判断是否冲洗干净）。

六、反渗透纯化水系统设备管道清洁SOP

1． 主题内容

本标准规定了反渗透法纯化水系统设备管道清洁的标准操作程序。

2．适用范围

本标准适用于片剂车间，反渗透法纯化水系统设备管道清洁。

3．职责

操作人员：严格执行该SOP

值班长：负责起草、培训本SOP及监督该SOP的实施情况。

QA检查员：监督、检查该SOP的执行。

4．内容

本清洁SOP分为清洗、消毒灭菌两部分。

5．清洗

本系统正常运行中清洗通过控制模块预先设定清洗(反洗、正洗)周期，系统会根据设定值进行自动清洗。

执行标准及操作方法

　6.RO膜件化学清洗液的配制(0.2m³清洗液所需的药品数量)

7．消毒灭菌

正常运行中输出的纯化水是能过紫外线灭菌来达到日常消毒灭菌目的。为保证系统稳定可靠，必须依据验证结果对贮罐及输出管道循环系统进行臭氧消毒。

8  执行标准下：

8.1常运行片剂每周一次消毒灭菌。

8.2停运一天以上未循环时，重新启用前必须消毒灭菌。

8.3 QC通过检测，决定的消毒。

9  操作方法

保持贮罐中水位在中水位以上，停止前级所有设备运行，关闭系统自动控制及纯化水输出泵，通知各用水单位停止用水，开启臭氧消毒至各循环管路控制阀门，起动纯化水输出泵，使各循环系统循环良好后，保持30分钟循环时间，消毒灭菌完毕。排空水箱，进入自动产水。

10.注意事项及异常处理情况

10.1严禁没有循环或无水的情况下，开启臭氧消毒。

10.2消毒灭菌中应注意各设备部件压力、变化情况，并加强各用水单位的联系。

10.3消毒灭菌中防止对人、设备造成损坏，出现异常情况(管道阀门泄漏、爆破，停电、输出泵故障等)，立即关闭总进水阀，停止消毒灭菌的操作，处理完毕主可继续进行。

10.4所有操作必须有QA检查员监督、检查和系统值班长授权。

10.5停用后，重新启用的消毒灭菌，提前于用水单位3—4小时进行。

11.    相关文件：

     《反渗透法纯化水使用SOP》          1315·053

     《反渗透法纯化水设备管道使用SOP》  1304·125

     《纯化水管理规程》                  1215·025

七、纯化水制备装置的安装确认记录(附录1)

纯化水制备装置的安装确认记录

记录人：               年   月   日    核审人：              年   月   日

八、管道系统安装确认记录(附录2)

管道系统安装确认记录

记录人：               年   月   日    核审人：              年   月   日

九、反渗透纯化水系统运行确认(附录3)

反渗透纯化水系统运行确认

记录人：               年   月   日    核审人：              年   月   日

十、制水车间反渗透纯化水系统性能确认理化指标记录 (附录4)

 制水车间反渗透纯化水系统性能确认理化指标记录

结论人：              日期：                             审核人：                日期：

十一、纯化水制备系统运行记录表格

第 一 页

部门：_______________                                               日期：________年_______月_________日  星期_______

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　值班长_____________

第 二 页

纯化水系统设备管道清洗、消毒、灭菌记录

                                                                                   _____________年___________月

注：清洗填A、消毒灭菌填B、未执行操作画短横线“_____” 。

第 三 页

纯化水系统水质过程检测记录

部门：_______________                                               日期：________年_______月_________日  星期_______

注：理化检测中凡符合要求的在“□”中打√，不符合要求打×，并说明。

                                                                                      值班长_______________

第 四 页

纯化水系统滤芯、紫外灯管更换记录

                                                                                   _____________年___________月

注：更换打√，否则画短横线：“_______”，并在备注中说明，反渗透法纯化水系统必须注明系统所在单位。

第 五 页

纯化水系统交接班记录

部门：_______________                                                                                ____________年

注：凡符合要求的在“□”中打√，不符合要求打×，并于交、接班说明栏中说明。